Родился 25 августа 1918 года в селе Пелекшево (ныне Перевозский район Нижегородской области). Вскоре семья переехала в Саратовскую область. После окончания средней школы и годичного ремесленного училища при станкостроительном заводе в городе Горький (ныне Нижний Новгород) работал на нём строгальщиком, одновременно учился в аэроклубе. Когда в конце августа 1937 года, посетивший аэроклуб его почётный шеф Валерий Чкалов пожелал лично убедиться, чему научились курсанты, счастье полетать с ним выпало именно Сергею Сафронову. C 5 мая 1938 года в рядах Красной Армии, призван Ленинским РВК (города Горький). В феврале 1939 года окончил Энгельсскую военную авиационную школу пилотов. Служил в строевых частях ВВС на Дальнем Востоке (остров Сахалин), летал на И-15бис и И-16.

С 15 октября 1942 года лейтенант С. И. Сафронов в действующей армии: в составе 293-го ИАП. Боевую работу начал на Сталинградском фронте (в составе 287-й ИАД, 8-й Воздушной армии), летая на Як-1 (в том числе с надписью: "От колхозников колхоза имени Мичурина"). С 3 января 1943 года воевал на Южном фронте. С февраля 1943 года полк занимался по плану учебно-боевой подготовки, с 10 марта находился в 8-м ЗИАП Приволжского военного округа (Саратовской области) на доукомплектовании. С 21 апреля 1943 года приступил к боевой работе на Северо-Кавказском фронте (в составе 287-й ИАД, 4-й Воздушной армии).

К середине мая 1943 года командир эскадрильи 293-го истребительного авиационного полка (287-я истребительная авиационная дивизия, 4-я Воздушная армия, Северо-Кавказский фронт) капитан С. И. Сафронов совершил 65 боевых вылетов, в воздушных боях сбил лично 11 и в составе группы 1 самолёт противника. Указом Президиума Верховного Совета СССР от 24 августа 1943 года удостоен звания Героя Советского Союза с вручением ордена Ленина и медали "Золотая Звезда" (№ 1140).

С 30 мая 1943 года полк находился в Резерве Ставки ВГК в Степном военном округе (город Саратов), 24 июня 1943 года перебрался в Московский военный округ (город Химки) для переучивания на новую технику. 27 июля 1943 года приступил к боевой работе на Брянском фронте (в составе 11-го САК, 15-й Воздушной армии), летая на Як-9. С 28 сентября 1944 года воевал на 2-м Прибалтийского фронта (в составе вновь сформированной 185-й ИАД, 14-го ИАК, 15-й Воздушной армии). 1 апреля 1945 года полк был передан в состав войск Ленинградского фронта.

К 9 мая 1945 года штурман 293-го истребительного авиационного полка (185-я истребительная авиационная дивизия, 14-й истребительный авиационный корпус, 15-я Воздушная армия, Ленинградский фронт) майор С. И. Сафронов совершил 165 боевых вылетов, провёл 65 воздушных боёв, сбил лично 15 и в составе группы 1 самолёт противника. Защищал Сталинград, принимал участие в освобождении Кубани, Новгородской области, Пскова, Латвии, в битве на Курской дуге. Сам дважды был ранен, дважды контужен.

14 сентября 1945 года по состоянию здоровья уволен в отставку. С 1947 года работал в Саратовском аэроклубе, был наставником первого космонавта Ю. А. Гагарина. С 14 марта 1957 года майор С. И. Сафронов - в отставке. В 1975 году переехал на родину, в город Горький (ныне Нижний Новгород, ныне административный центр Нижегородской области). Умер 28 сентября 1983 года, похоронен в Нижнем Новгороде на Аллее Героев кладбища "Красная Этна".

Именем Героя названа одна из улиц Ленинского района в Нижнем Новгороде.

Награждён орденами: Ленина (24.08.1943), Красного Знамени (26.01.1943, 05.01.1945), Александра Невского (21.05.1943), Отечественной войны 1-й степени (08.09.1944); медалями.