Родился 25 августа 1918 года в селе Пелекшево (ныне Перевозский район Нижегородской области). Вскоре семья С. И. Сафронова переехала в Саратовскую область. После окончания средней школы и годичного ремесленного училища при станкостроительном заводе в городе Горький работал на нём строгальщиком, одновременно учился в аэроклубе. Когда в конце августа 1937 года, посетивший аэроклуб его почётный шеф Валерий Чкалов пожелал лично убедиться, чему научились курсанты, счастье полетать с ним выпало именно Сергею Сафронову. C 5 мая 1938 года в рядах Красной Армии, призван Ленинским РВК (города Горький). В феврале 1939 года окончил Энгельсскую военную авиационную школу пилотов. Служил в авиационных частях на Дальнем Востоке (остров Сахалин), летал на И-15бис и И-16.

С 15 октября 1942 года лейтенант С. И. Сафронов в действующей армии. В составе 293-го ИАП (287-я ИАД) сражался на Сталинградском, Южном, Северо-Кавказском, Брянском и 2-м Прибалтийском фронтах (занимая должности командира звена, эскадрильи и штурмана полка). Защищал Сталинград, принимал участие в освобождении Кубани, Новгородской области, Пскова, Латвии, в битве на Курской дуге. Летал на Як-1 (в том числе с надписью: "От колхозников колхоза имени Мичурина") и Як-9. Дважды был ранен, дважды контужен.

К середине мая 1943 года командир эскадрильи 293-го истребительного авиационного полка (287-я истребительная авиационная дивизия, 4-я Воздушная армия, Северо-Кавказский фронт) капитан С. И. Сафронов совершил 65 боевых вылетов, в воздушных боях сбил лично 11 и в группе 2 самолёта противника. Указом Президиума Верховного Совета СССР от 24 августа 1943 года удостоен звания Героя Советского Союза с вручением ордена Ленина и медали "Золотая Звезда" (№ 1140).

К 9 мая 1945 года штурман 293-го истребительного авиационного полка (185-я истребительная авиационная дивизия, 14-й истребительный авиационный корпус, 15-я Воздушная армия, Ленинградский фронт) майор С. И. Сафронов совершил 165 боевых вылетов, провёл 65 воздушных боёв, сбил лично 16 и в составе группы 2 самолёта противника.

14 сентября 1945 года по состоянию здоровья уволен в отставку. С 1947 года работал в Саратовском аэроклубе, был наставником первого космонавта Ю. А. Гагарина. С 14 марта 1957 года майор С. И. Сафронов - в отставке. В 1975 году переехал на родину, в город Горький (ныне Нижний Новгород). Умер 28 сентября 1983 года, похоронен в Нижнем Новгороде на Аллее Героев кладбища "Красная Этна". Именем Героя названа одна из улиц Ленинского района в Нижнем Новгороде.

Награждён орденами: Ленина (24.08.1943), Красного Знамени (26.01.1943, 05.01.1945), Александра Невского (28.05.1943), Отечественной войны 1-й степени (08.09.1944); медалями.